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Efecto de la tolerancia en el desarrollo de resistencia bacteriana.

Bactérias são combatidas com antibioticoterapia com cuidado para que não se desenvolvam bactérias resistentes ao tratamento.

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La combinación de medicamentos comúnmente utilizados en la práctica clínica para prevenir resistencia bacteriana. Sin embargo, los estudios experimentales muestran que la tolerancia se desarrolla rápidamente durante los ciclos de terapia con antibióticos y, en consecuencia, hay una evolución a la resistencia. A diferencia de la resistencia, que disminuye la efectividad del medicamento y aumenta la concentración inhibitoria mínima (MIC), la tolerancia aumenta el tiempo mínimo para matar a la población bacteriana sin cambiar la MIC.

Resistencia bacteriana

Un estudio realizado en Israel, tuvo como objetivo evaluar el efecto de la tolerancia en el desarrollo de resistencia bacteriana. Por lo tanto, las muestras de pacientes hospitalizados con bacteriemia por MRSA se recogieron y cultivaron en medio que contenía antibióticos. Los experimentos in vitro usualmente usan una sola droga, pero imitando la vida real, los aislamientos bacterianos fueron expuestos a tres drogas: rifampicina (RIF), vancomicina (VAN), daptomicina (DAP).

Inicialmente, solo se usó VAN y después de 5 días las poblaciones mostraron tolerancia al medicamento. Se estudió el genoma de esta población y se comparó con la población ancestral (antes de sembrar en medio que contenía antibióticos) y se observaron pequeñas mutaciones que confieren tolerancia. Al cuarto día del experimento, se agregó RIF y, a medida que el crecimiento bacteriano persistió, VAN fue reemplazado por DAP al octavo día. A pesar de la combinación de fármacos, se observaron mutaciones de tolerancia seguidas de mutaciones de resistencia a RIF.

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Para comprender si la aparición de resistencia a RIF fue facilitada por el fenotipo tolerante, se cuantificó la supervivencia bacteriana utilizando cada fármaco (por separado y en combinación) y todos los aislamientos tolerantes a VAN también fueron tolerantes a DAP. La población tolerante VAN / DAP fue susceptible al tratamiento con RIF, al igual que la población ancestral. Sin embargo, cuando se usó la combinación DAP / RIF en el tratamiento de la población tolerante VAN / DAP, apareció resistencia a la rifampicina. Por lo tanto, surgen dos preguntas:

Si la combinación de medicamentos conduce a la resistencia bacteriana, ¿por qué usamos DAP / RIF en la práctica clínica?

Paradójicamente, la combinación RIF / DAP fue menos efectiva que DAP solo contra bacterias ancestrales. Este fenómeno se conoce como supresión: cuando la combinación de medicamentos es menos efectiva que un medicamento solo. Sin embargo, cuando esta combinación se usa contra bacterias resistentes a RIF funciona porque la colonia bacteriana estará completamente expuesta a DAP.

¿Por qué la resistencia a RIF surgió solo cuando ya existía la tolerancia VAN / DAP?

Los mutantes tolerantes a VAN / DAP sobrevivieron a la exposición a DAP y VAN y, por lo tanto, la tolerancia a RIF surgió cuando estuvieron expuestos a la combinación RIF / DAP.

El estudio mostró que la evolución hacia la tolerancia fue fundamental en la aparición de resistencia. Además, enfatizó que la combinación de medicamentos supresores puede ser efectiva para prevenir la resistencia y explicaría su uso. Sin embargo, esta estrategia debe usarse antes de que se haya establecido la tolerancia. El uso de herramientas que diagnostiquen la tolerancia durante el tratamiento sería crucial para guiar la combinación de antibióticos.

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Estas conclusiones son muy relevantes en la práctica clínica. La tuberculosis, por ejemplo, es una enfermedad en la que se sabe que la tolerancia es seguida por la resistencia, el mecanismo por el cual el bacilo sobrevive y, en consecuencia, la progresión de la enfermedad.

Autor:

Referencias bibliográficas:

  • Liu J, y col. Efecto de la tolerancia sobre la evolución de la resistencia a los antibióticos bajo combinaciones de fármacos. Ciencias. 2020 10 de enero; 367 (6474): 200-204. DOI: 10.1126 / science.aay3041